黄初七年，曹丕病重，他深知曹真忠诚可靠，能力出众，于是曹真与陈群、司马懿等人一同接受遗诏，辅佐太子曹叡。魏明帝曹叡即位后，为表彰曹真的功绩，进封他为邵陵侯。（臣裴松之按：曹真的父亲名叫曹邵，如今曹真被封邵陵侯，若不是史书有误，此事实在难以理解。 ）不久后，曹真又被升迁为大将军，成为曹魏军队的最高统帅。
诸葛亮出兵围攻祁山，南安、天水、安定三郡的官员和百姓纷纷响应，归附于诸葛亮。曹叡得知后，立即派遣曹真督率各路军队进驻郿县，并命令张合出击诸葛亮的部将马谡。曹真与张合密切配合，在战场上大破马谡的军队。此时，安定郡的杨条等人劫持了当地的官吏和百姓，据守在月支城。曹真得知后，亲自率军前往围攻。杨条见曹真亲自前来，深知难以抵挡，便对他的部下说：“曹大将军亲自来了，我愿意尽早投降。”于是，杨条主动捆绑自己，出城投降。就这样，曹真成功平定了三郡之乱。
曹真深知诸葛亮在祁山受挫后，下次出兵很可能会选择陈仓，于是他未雨绸缪，派遣将军郝昭、王生驻守陈仓，并对陈仓城进行加固和修缮。果然，第二年春天，诸葛亮率领大军前来围攻陈仓。由于曹真提前做好了防备，诸葛亮的军队久攻不下。此次防御成功，曹真因功增加封邑，加上之前的封邑，共计二千九百户。
太和四年，曹真回到洛阳朝见皇帝。曹叡为彰显他的功绩，将他升迁为大司马，并赐予他“剑履上殿，入朝不趋”的特殊待遇，以表示对他的尊崇。曹真认为蜀汉多次侵犯边境，应当主动出击进行讨伐。他向曹叡建议：“蜀汉频繁侵扰我边境，我们应该主动出击，兵分几路同时进攻，这样一定能大获全胜。”曹叡采纳了他的建议。曹真即将西征时，曹叡亲自为他送行，以示重视。曹真于八月从长安出发，率领军队从子午道南下。与此同时，司马懿则逆汉水而上，准备与曹真在南郑会师。其他各路军队，有的从斜谷道进军，有的从武威进发。然而，天公不作美，行军途中遭遇了连续三十多天的大雨，许多栈道被雨水冲毁，无法通行。无奈之下，曹叡只好下诏，命令曹真撤军。