在徐州地区，下邳的阙宣聚集了数千人，妄图称帝，自称天子。徐州牧陶谦竟与阙宣勾结在一起，共同举兵。他们率军攻占了泰山郡的华县、费县，还出兵攻略任城，一时间，徐州周边地区陷入动荡。
这年秋天，曹操决定征讨陶谦，以遏制其势力的扩张。曹操的军队一路势如破竹，接连攻下了十多座城池。陶谦被曹操的攻势所震慑，只能龟缩在城中，紧闭城门，不敢出战。
就在这一年，孙策受袁术的指派，渡江作战。在短短数年之间，孙策凭借着自己的军事才能与果敢决断，在江东地区开疆拓土，逐渐占据了江东大片土地，成为了一股不可忽视的势力。
兴平元年春，曹操从徐州回军。起初，曹操的父亲曹嵩在辞官之后回到谯县。董卓之乱爆发时，为躲避战乱，曹嵩前往琅邪避难。然而，不幸的是，曹嵩却在琅邪被陶谦杀害。这段血海深仇，曹操一直铭记在心，所以此次他志在东伐陶谦，为父报仇。
据《世语》记载，当时曹嵩住在泰山郡华县。曹操命令泰山太守应劭护送曹嵩一家前往兖州。可应劭的军队还未赶到，陶谦便秘密派遣数千骑兵前去截击。曹嵩一家以为是应劭前来迎接，毫无防备。陶谦的士兵赶到后，在曹府门中杀死了曹操的弟弟曹德。曹嵩惊恐万分，试图翻墙逃走，他先将妾室送出，但妾室身材肥胖，一时难以脱身。曹嵩无奈之下，躲进厕所，最终与妾室一同被陶谦的士兵杀害，全家上下无一幸免。应劭得知此事后，害怕曹操降罪，便弃官投奔袁绍。后来曹操平定冀州时，应劭已经去世。而按照韦曜所着《吴书》的说法，曹操派人去迎接曹嵩，曹嵩带着一百多辆辎重车辆启程。陶谦派遣都尉张闿率领二百骑兵护送，没想到张闿在泰山郡的华县、费县之间，为了抢夺财物，杀害了曹嵩，之后逃往淮南。曹操认定此事是陶谦的阴谋，因此对陶谦怀恨在心，决意兴兵讨伐。
这年夏天，曹操留下荀彧、程昱驻守鄄城，自己则再次率军征讨陶谦。曹操的军队士气高涨，在战场上英勇作战，接连攻克了五座城池，并一路向东海进军，攻城略地。在回军途中经过郯县时，陶谦的部将曹豹与刘备屯驻在郯县以东，试图截击曹操。曹操毫不畏惧，指挥军队果断反击，成功击破了曹豹和刘备的防线。随后，曹操乘胜攻下襄贲。然而，在此次征讨过程中，曹操的军队所过之处，多有残酷杀戮的行为。孙盛对此评论道：“讨伐有罪之人，安抚百姓，这是自古以来的正义之举。但因为怨恨陶谦，就对他的属下部众进行残酷杀戮，这实在是太过分了。”