正当曹操全力征讨陶谦之时，后方却突生变故。张邈与陈宫背叛曹操，迎接吕布进入兖州，一时间，兖州的众多郡县纷纷响应。这突如其来的背叛让曹操陷入了腹背受敌的困境，荀彧和程昱临危受命，坚守鄄城，范县和东阿县的百姓也齐心协力，顽强抵抗。曹操得知消息后，不得不放弃对陶谦的进攻，紧急率领军队回援。
吕布进入兖州后，直奔鄄城而来，试图一举攻克这座重镇。然而，荀彧和程昱凭借着出色的指挥和坚定的意志，带领城中军民顽强抵抗，吕布久攻不下，无奈之下，只能向西退往濮阳屯驻。曹操得知吕布的动向，心中暗自分析道：“吕布刚得到兖州，却不占据东平，切断亢父、泰山的通道，凭借险要地势来拦截我，反而屯兵濮阳，由此可见，他没什么大的能耐。”于是，曹操果断进军，向濮阳发起进攻。
双方在濮阳展开了激烈的战斗。吕布派出精锐骑兵，率先向曹操的青州兵发起冲击。青州兵面对吕布骑兵的凶猛攻势，阵脚大乱，纷纷奔逃。青州兵的溃败引发连锁反应，导致曹操的整个军阵陷入混乱。一时间，战场上局势危急，吕布的军队趁势猛攻，曹操的军队陷入苦战。曹操在混乱中奋力突围，却不幸坠马，左手掌也被火烧伤。关键时刻，司马楼异眼疾手快，迅速扶起曹操，让他重新上马，曹操这才在混乱中突出重围，脱离险境。
据《袁暐献帝春秋》记载，曹操围困濮阳时，濮阳的大姓田氏充当内应，曹操得以率军入城。进城后，曹操为了表示破釜沉舟的决心，下令烧毁东门。但在接下来的战斗中，曹操的军队遭遇惨败。吕布的骑兵在战场上四处搜寻曹操，抓住了曹操本人却浑然不知。他们向曹操问道：“曹操在哪里？”曹操急中生智，回答说：“骑着黄马逃跑的那个人就是。”吕布的骑兵信以为真，放过曹操，转而追击骑黄马的人。此时东门火势正猛，曹操拼尽全力，从火海中突围而出。
曹操一路奔逃，还未回到军营，众将还未见到曹操的身影，都心急如焚，惶恐不安。曹操回到军营后，尽管身负伤痛，却强撑着身体，亲自慰劳将士，鼓舞士气。他命令军中士卒迅速制造攻城器械，准备再次向吕布发起进攻。此后，曹操与吕布在濮阳对峙了一百多天。然而，祸不单行，这期间，蝗虫肆虐，大片农田遭到破坏，百姓陷入严重的饥荒之中。吕布的军队也面临着粮食短缺的困境，双方都难以支撑，最终各自引兵退去。